HIV یک “رتروویروس” (Retrovirus) است که دستخوش جهش هاى (Mutations) مکرر مى شود و بر سلول هاى دستگاه ایمنى بدن حمله مى کند. HIV را لوک مونتانیه از فرانسه و رابرت گالو از آمریکا کشف کردند. رتروویرویس ها٬ ویروسهایى هستند که ژنوم (ماده ژنتیکی ویروس) آنها از RNA تشکیل شده است. بنابراین براى تکثیر خود به آنزیمى به نام نسخه بردار معکوس (Reverse Transcriptase) وابسته هستند که ژنوم RNA آنها را به DNA نسخه بردارى مى کند تا بعد بتواند آن را با کمک آنزیمی (آنزیم اینتگراز) وارد ژنوم سلول میزبان کند و به این ترتیب امکان تکثیر ویروس به وجود مى آید. کلمه Retro (معکوس) در نام این نوع ویروس ها هم به همین خاطر است چرا که معمولاً نسخه بردارى از DNA به RNA انجام مى شود و لی در این دسته ویروسها بر عکس است.
HIV داراى ژن هاى مختلفى است که پروتئین هاى ساختارى آن را رمزبندى مى کنند. HIV داراى ژن هاى عمومى رتروویروس ها(شامل: gag، pol و env ) و نیز ژن هاى اختصاصى خودش(شامل: tat و rev ) است. عفونت با HIV با انتشار حاد ویروس در خون آغاز مى شود. پس از این مرحله شمارش ویروس ها در خون تا صد برابر کاهش مى یابد. پس از این مرحله یک دوره نهفتگى بالینى آغاز مى شود.
در ابتدا تصور مى شد که این دوره یک دوره حقیقى نهفتگى ویروسى است که در آن HIV درون ژنوم میزبان به صورت غیرفعال قرار مى گیرد. بعدها مشخص شد که سلول هاى خاصی( سلولهای دندریتیک ) در بافت هاى نهادى با ویروس پوشیده شده اند و بنابراین حتى در مرحله اى که ویروس در خون دیده نمى شود، میزان آن در بدن بالاست.
HIV با آلوده کردن سلول هاى ویژه ای از سیستم ایمنی به نام “لنفوسیت های T کمک کننده” یا (CD4+ T Lymphocytes یا +TCD4) باعث بیمارى مى شود. این سلول هاى زیرگروهى از گلبول هاى سفید هستند که به طور طبیعى پاسخ ایمنى به عفونت را تنظیم مى کنند. HIV با استفاده از سلول هاى T براى تکثیر خودش در سراسر بدن گسترش مى یابد و در همان زمان باعث کاهش این سلول ها مى شود که بدن براى دفاع از خود به آنها نیاز دارد.
هنگامى که میزان سلول هاى +TCD4 در فرد آلوده به HIV تا حد معینى سقوط کند، آن فرد به طیفى از بیمارى ها مستعد مى شود که در حالت معمول بدن مى تواند آنها را کنترل کند. این عفونت هاى فرصت طلب هستند که باعث مرگ فرد مى شوند. دلایل مختلفى وجود دارد که مبارزه با HIV را مشکل مى کند. اول اینکه HIV یک ویروس RNA است که از آنزیم نسخه بردار معکوس براى تبدیل RNA خودش به DNA استفاده مى کند. این روند باعث مى شود که احتمال بیشترى براى جهش (mutation) در HIV نسبت به ویروس هاى DNA وجود داشته باشد. بنابراین امکان مقاومت سریع ویروس به درمان وجود دارد.
دوم اینکه این تصور رایج که HIV یک ویروس کشنده است صحت ندارد. اگر HIV یک ویروس کشنده بود خودش هم به زودى از بین مى رفت، چرا که فرصت چندانى براى عفونت هاى جدید باقى نمى ماند. در واقع HIV سالها در بدن باقى مى ماند و از طرق مختلف مانند رابطه جنسى، انتقال خون، انتقال از مادر به نوزاد٬ دیگران را هم آلوده مى کند. همان طور که ذکر شد حتى هنگامى که هیچ ذره ویروسى در خون وجود ندارد ویروس در بدن به حالت نهفته باقى مى ماند. پس از سال ها ویروس مى تواند فعال شود و از ماشین هاى سلولى براى تکثیر خود استفاده کند. حتى در سال هاى اخیر این تصور که عفونت مستقیم HIV باعث کاهش یافتن سلول هاى +TCD4 مى شود مورد تردید قرار گرفته است. علت کاهش سلول هاى ایمنى به این امر مربوط مى شود که پروتئین سازنده پوشش HIV به آسانى از ذرات ویروس جدا و به خون وارد مى شود و آن را پر مى کنند. این پروتئین ها مانند چسب سلول هاى +TCD4 را به هم مى چسبانند، از طرف دیگر دستگاه ایمنى بدن به آنها واکنش نشان مى دهد و باعث مى شود سایر سلول هاى ایمنى بدن به سلول هاى +TCD4 خود بدن حمله کنند و آنها را از بین ببرند.
.
• چرخه زندگى HIV
HIV به سلول هاى +TCD4 از طریق مولکولهای خاصی ( CXCR4 یا هر دو مولکول CXCR4 و CCR5 بسته به مرحله عفونت) متصل مى شوند. در مراحل اولیه عفونت HIV دو گیرنده (CCR5 و CXCR4 ) محل اتصال ویروس هستند اما در مراحل انتهایى عفونت که اغلب HIV دچار جهش مى شود آنها تنها به یک گیرنده ( CXCR4 ) متصل مى شوند. هنگامى که HIV به سلول هاى +TCD4 متصل مى شود یک ساختار ویروسى ( به نام GP41 ) به داخل غشاى سلول نفوذ مى کند و RNA ویروس و آنزیم هاى مختلف ( از جمله نسخه بردار معکوس، اینتگراز و پروتئاز ) به داخل سلول تزریق مى شوند.مرحله بعدى تولید DNA از روى RNA ویروس با کمک آنزیم مخصوصی (نسخه بردار معکوس) است. در صورت موفقیت این عمل، DNA اولیه ویروسی ( پروویروس) با استفاده از آنزیمی (آنزیم اینتگراز) وارد DNA سلول میزبان مى شود. در این حال سلول میزبان کامل با HIV آلوده شده است اما به صورت فعال پروتئین هاى ویروس را تولید نمى کند. از این به بعد دوره نهفته آغاز مى شود که در آن سلول هاى آلوده مانند «بمب هایى منفجر نشده» براى مدت طولانى باقى مى مانند.
هنگامى که سلول میزبان تولید پروتئین هاى ویروس را از روى DNA پروویروسى آغاز مى کنند، آنزیم خاصی (آنزیم پروتئاز) فراهم شده به وسیله HIV باید آنها را به صورت پروتئین هاى نوبنیاد HIV درآورند تا با اتصال آنها به هم ذرات ویروسى HIV به وجود آید. ذرات ویروسى تازه به وجود آمده با جوانه زدن بر روى سطح سلول میزبان از آن خارج مى شوند.
روي تصوير زير كليك كنيد تا با اندازه اي بزرگتر آنرا مشاهده كنيد:
.
.
.
.
Life Cycle of HIV Infection
HIV begins its infection of a susceptible host cell by binding to the CD4 receptor on the host cell. CD4 is present on the surface of many lymphocytes, which are a critical part of the body’s immune system. Recent evidence indicates that a coreceptor is needed for HIV to enter the cell. This recognition of HIV coreceptors and progress in understanding how HIV fuses with the cell has opened up new possibilities for antiviral drugs. A number of new agents are being designed to prevent infection by blocking fusion of HIV with its host cell.
Following fusion of the virus with the host cell, HIV enters the cell. The genetic material of the virus, which is RNA, is released and undergoes reverse transcription into DNA. An enzyme in HIV called reverse transcriptase is necessary to catalyze this conversion of viral RNA into DNA. Inhibitors of reverse transcriptase, such as AZT, were the first anti-HIV medications, and are still a critical part of treating patients who have HIV. Reverse transcriptase inhibitors are divided into two classes-nucleoside analogues and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors-based on their structure and how they inhibit reverse transcriptase.
Once the genetic material of HIV has been changed into DNA, this viral DNA enters the host cell nucleus where it can be integrated into the genetic material of the cell. The enzyme integrase catalyzes this process, and inhibitors of integrase are under study as a new way to block HIV replication. Once the viral DNA is integrated into the genetic material of the host, it is possible that HIV may persist in a latent state for many years. This ability of HIV to persist in certain latently infected cells is the major barrier to eradication or cure of HIV. For this reason, based on our current knowledge, patients must remain on anti-viral therapy for life.
Activation of the host cells results in the transcription of viral DNA into messenger RNA (mRNA), which is then translated into viral proteins. The new viral RNA forms the genetic material of the next generation of viruses. The viral RNA and viral proteins assemble at the cell membrane into a new virus. Amongst the viral proteins is HIV protease, which is required to process other HIV proteins into their functional forms. Protease inhibitors, one of the most potent types of anti-viral medications, act by blocking this critical maturation step. Following assembly at the cell surface, the virus then buds forth from the cell and is released to infect another cell.
Unless the HIV lifecycle is interrupted by treatment, the virus infection spreads throughout the body and results in the destruction of the body’s immune system. With current anti-viral medications, such as reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors, HIV infection can be contained. However, a great deal more must be achieved before AIDS epidemic is brought under control. One important immediate goal is to design new, more potent medications that are easier to take and have fewer side effects. However, the ultimate challenges are to use our understanding of the HIV lifecycle to develop medications that will eradicate HIV from people who are already infected and to create a vaccine that will prevent new infections in the future.
